第349章 基因“剪刀”的震撼（1/2）

陆峰的话音落下，会议室里陷入了一种奇特的寂静。

不是反对，也不是质疑，而是一种，被过于宏伟的目标冲击过后，大脑暂时宕机的状态。

基因编辑技术？

在场的专家们，谁不知道这个？

特别是陈实先院士，他可以说是国内最早接触这个领域的学者。从上世纪九十年代，他就在实验室里，用第一代的“锌指核酸酶（ZFN）”技术，尝试去敲除小白鼠的某个基因。

那过程，简直就是一场噩梦。

效率低得令人发指，一百次实验，能成功一次，就得烧高香庆祝。更要命的是，那把“基因剪刀”跟个醉汉一样，指东打西，经常剪错了地方，造成大量的“脱靶效应”。一个基因没修好，反而把其他几百个基因给弄坏了。

后来，第二代的“TALEN”技术出来了，精准度是高了一点，但设计和构建起来，又麻烦得要死。做一个，就要花掉实验室半年的经费和一个博士生全部的头发。

至于陆峰口中那个“CRISPR-Cas9”……

在座的几位，紧跟国际前沿的年轻学者，倒是听说过。据说，这是国外一个实验室，最近才从细菌的免疫系统里，发现的一种，很有潜力的新技术。但相关的论文，也才刚刚发表，还处在，最最基础的理论研究阶段，连名字，都拗口得很少有人能念对。

可陆峰现在，不仅，准确地说出了这个名字，还，在后面加了个“Pro”？

第三代？

还“不太成熟的设想方案”？

这口气，也太大了吧！

“陆总，恕我直言。”那位之前提问的，海归年轻专家，扶了扶眼镜，再次站了起来。他叫吴越，哈佛博士后，在基因编辑领域也是一颗冉冉升起的新星。他骨子里，有着西方科研体系训练出来的严谨和审慎。

“CRISPR-Cas9系统，其核心，是利用一段向导RNA（gRNA），去引导Cas9蛋白，到基因组的特定位置，进行切割。这个想法，确实非常巧妙。但是，它同样，面临着严重的脱靶问题。因为，人类基因组高达三十亿个碱基对，想在这么大的一个文库里，找一个完全独特，长度只有二十个碱基的序列，太难了。gRNA，很容易，就结合到，相似的，非目标序列上去。”吴越说得很专业，也很客观。

“而且，Cas9蛋白，这把‘剪刀’本身，也并不完美。它的切割活性，受到很多因素的影响。更重要的是，它切断DNA双链后，细胞会通过自身的修复机制（NHEJ或HDR）来修复断口。这个修复过程，是随机的，不可控的。很多时候，会引入新的，意想不到的突变。”

吴越一口气，说出了CRISPR技术，目前面临的，最核心的几大瓶颈。

在场的专家们，纷纷点头。这才是，科学应有的态度。一个新技术，从理论到应用，中间，隔着无数座这样的大山。绝不是，拍拍脑袋，就能解决的。

陈实先院士，也赞许地看了一眼吴越。这个年轻人，有水平，有胆识，敢在陆峰面前，说出这些“不合时宜”的大实话，很难得。

他清了清嗓子，用一种，比较委婉的语气，补充道：“陆总，小吴说的，都是事实。生命，是这个世界上，最精密，也最复杂的系统。我们对它的了解，还非常肤浅。在基因编辑这个事情上，我们必须，慎之又慎。一步走错，后果，不堪设设想。”

所有人的目光，再次集中到陆峰身上。

他们想看看，这个创造了无数工业奇迹的“外行”，面对，生命科学领域，真正的技术壁垒时，会如何应对。

是被问得哑口无言？还是，继续说一些，宏大而空洞的口号？

陆峰，笑了。

他没有反驳，反而，对着吴越，点了点头：“吴博士，你说的非常对，非常专业。你指出的这几个问题，确实是，限制CRISPR技术，走向临床应用的核心障碍。”

吴越没想到陆峰会这么说，一时间，有些不知所措。

“但是，”陆峰话锋一转，走到了白板前，“如果，我们，换一种思路呢？“

他拿起笔，在白板上，画了一个简单的示意图。

“你们看，传统的CRISPR-Cas9，好比一把，普通的剪刀。它很锋利，但，剪下去之后，怎么把断掉的两头，完美地，重新粘起来，它管不了。全靠，细胞自己‘缝’。缝得好不好，看运气。”

“那我们，为什么，不能，给这把剪刀，升个级呢？”

“比如，我们，对Cas9蛋白，进行一些改造。让它，失去，切割DNA双链的能力，变成一个‘死’的Cas9，我们叫它dCas9。这样一来，它就不会，到处乱剪，造成不可控的损伤了。”

“dCas9？”吴越和几个年轻学者，眼睛一亮。这个思路，确实有人在尝试。

“然后，”陆峰继续画着，“我们，再把一个，‘脱氨酶’，融合到这个dCas9上。同时，改造我们的向导RNA。这样，当dA的引导下，找到目标位点时，它，不切割DNA。”

“它做的，是，像一个，精准的，化学手术刀一样，只，对目标DNA链上的，某一个，特定的碱基，比如，胞嘧啶C，进行，化学修饰，把它，变成，尿嘧啶U。而细胞在复制的时候，会把U，识别成，胸腺嘧啶T。”

“这样一来，我们就实现了，一个，C到T的，单碱基替换！整个过程，根本，没有切断DNA双链！自然，也就，从根本上，避免了，NHEJ修复机制，带来的，随机插入和缺失。”

“这……这……单碱基编辑（Base Editor）！”吴越的呼吸，瞬间，变得急促起来！

这个构想……实在是，太天才了！

它，完全，绕开了，DNA双链断裂和修复这个，最大的难题！直接，在，单个碱基的层面上，进行，精准的“外科手术”！

如果，这个技术能实现，那基因编辑的安全性，将，会得到，指数级的提升！

“这还不够。”陆峰的声音，再次响起，打断了吴越的震惊。

“单碱基编辑，虽然精妙，但它，能做的，也有限。只能实现，C到T，或者，A到G的转换。如果，我想，插入一段基因，或者，删除一段基因，怎么办？”

“所以，我说的CRISPR-Cas9 Pro，还包括，另一个，更强大的系统。我们叫它——引导编辑（Pri Editor）！”

陆峰擦掉白板，画了一个，更复杂的结构。

“我们，把Cas9蛋白，和，一个‘逆转录酶’，融合在一起。然后，我们，设计一种，更长的，向导RNA，我们叫它pegRNA。”

“这个pegRNA，不仅，包含了，识别靶点的序列，还，自带了一个，‘模板’。这个模板上，就写着，我们想要，修改成的，正确基因序列。”

“当，这个融合蛋白，找到目标位点后，Cas9蛋白，只，切开DNA的一条链。然后，逆转录酶，就会，以pegRNA上的模板为蓝本，把，正确的序列，‘写’到，被切开的DNA链上。”

“最后，细胞自身的修复系统，会，以这条，被修改过的链为模板，把，另外一条链，也，修正过来。”

“这样，我们，就能，实现，任意类型的，基因编辑！不管是，单碱基替换，还是，小片段的，插入和删除！而且，整个过程，同样，没有，产生，危险的DNA双链断裂！”

当陆峰，把“引导编辑”的原理，清晰地，呈现在白板上时。

整个会议室，彻底，疯了。

如果说，“单碱基编辑”，是，对传统CRISPR的，一次巧妙的“魔改”。

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